Коллагеновые пептиды в гастроэнтерологии: современные представления о механизмах действия и перспективах применения

Нарушение целостности эпителиального барьера рассматривается как один из ключевых факторов патогенеза многих заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В последние годы возрастающий интерес вызывает применение коллагеновых пептидов в качестве компонента нутритивной поддержки благодаря их потенциальному влиянию на восстановление слизистой оболочки кишечника, поддержание барьерной функции и регуляцию воспалительных процессов.
Современная доказательная база представлена преимущественно экспериментальными исследованиями in vitro и на животных моделях. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальном влиянии коллагеновых пептидов на белки плотных контактов кишечного эпителия, сигнальные пути воспаления и процессы регенерации тканей. Поэтому коллагеновые пептиды следует рассматривать как компонент адъювантной нутритивной поддержки, а не как самостоятельный метод лечения. Коллаген является наиболее распространённым белком внеклеточного матрикса организма и играет важную роль в поддержании структурной целостности тканей. В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта коллаген входит в состав базальной мембраны и соединительнотканного каркаса, обеспечивая механическую поддержку эпителия и участвуя в процессах его восстановления.

При хроническом воспалении, нарушении кишечного барьера, воспалительных заболеваниях кишечника, длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при состояниях нутритивного дефицита процессы ремоделирования внеклеточного матрикса изменяются, что может способствовать замедлению регенерации слизистой оболочки.
В последние годы активно изучаются биологические эффекты пероральных коллагеновых пептидов. Наиболее убедительные данные получены в исследованиях клеточных культур и экспериментальных моделей воспаления кишечника, где показано их возможное влияние на барьерную функцию эпителия, воспалительный ответ и восстановление слизистой оболочки. Механизмы потенциального действия

Поддержание эпителиального барьера
Наиболее изученным механизмом действия коллагеновых пептидов является их возможное влияние на межклеточные плотные контакты (tight junctions), обеспечивающие целостность кишечного барьера.
В экспериментальной модели кишечного эпителия Caco-2 показано, что некоторые коллагеновые пептиды способны повышать экспрессию белков плотных контактов ZO-1 и окклюдина, одновременно уменьшая воспалительно-индуцированную проницаемость эпителиального слоя. В исследовании Chen и соавт. продемонстрировано снижение повреждения клеточного барьера под действием воспалительных стимулов после добавления отдельных коллагеновых пептидов.
Предполагается, что данный эффект частично связан с подавлением активности сигнальных путей NF-κB и MLCK (myosin light-chain kinase). MLCK регулирует сокращение актомиозинового цитоскелета эпителиальных клеток; его активация сопровождается нарушением структуры tight junctions и повышением кишечной проницаемости. Снижение активности MLCK может способствовать сохранению целостности межклеточных контактов и уменьшению транслокации бактериальных компонентов через слизистую оболочку.

Противовоспалительный потенциал                                                                                                                                       Другим перспективным направлением исследований является влияние коллагеновых пептидов на воспалительный ответ. 

В моделях DSS- и TNBS-индуцированного колита у животных применение коллагеновых пептидов сопровождалось уменьшением воспалительной инфильтрации слизистой оболочки, снижением уровней провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 и частичным восстановлением морфологической структуры кишечной стенки.

Предполагается, что одним из ключевых механизмов является снижение активности транскрипционного фактора NF-κB, регулирующего экспрессию большого числа медиаторов воспаления. Подавление данного сигнального пути рассматривается как возможное объяснение уменьшения воспалительной реакции, наблюдаемого в экспериментальных исследованиях.

Возможное влияние на кишечную микробиоту                                                                                                                  В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что коллагеновые пептиды могут изменять состав кишечной микробиоты. В частности, наблюдалось увеличение количества представителей родов Lactobacillus и Bifidobacterium, а также повышение продукции короткоцепочечных жирных кислот, играющих важную роль в поддержании метаболизма колоноцитов и барьерной функции кишечника.

Нутритивная роль коллагеновых пептидов                                                                                                                   Коллагеновые пептиды являются источником глицина, пролина и гидроксипролина — аминокислот, необходимых для синтеза компонентов внеклеточного матрикса.

Особый интерес представляет глицин, которому в экспериментальных исследованиях приписывают потенциальные цитопротекторные и противовоспалительные свойства. Предполагается, что он способен участвовать в регуляции воспалительного ответа и процессах репарации тканей. Однако клиническое значение этих эффектов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта пока окончательно не установлено.
Таким образом, коллагеновые пептиды могут рассматриваться прежде всего как дополнительный источник специализированных аминокислот в составе программ нутритивной поддержки. 

Возможные направления применения                                                                                                                                   С учётом существующей доказательной базы коллагеновые пептиды могут рассматриваться как компонент комплексной нутритивной поддержки при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в белке и восстановлении тканей.

Наиболее перспективными направлениями являются:

• восстановительный период после хирургических вмешательств на органах ЖКТ;
• состояния нутритивной недостаточности;
• хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в составе комплексной терапии;
• воспалительные заболевания кишечника вне активной фазы.

Следует подчеркнуть, что коллагеновые пептиды не заменяют стандартную медикаментозную терапию и не должны рассматриваться как самостоятельный метод лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрита, воспалительных заболеваний кишечника или синдрома раздражённого кишечника.

Заключение                                                                                                                                                                   Современные экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что коллагеновые пептиды способны оказывать потенциальное влияние на несколько механизмов, участвующих в поддержании целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Наиболее изученными являются влияние на белки плотных контактов кишечного эпителия (ZO-1 и окклюдин), возможная регуляция сигнальных путей NF-κB и MLCK, а также участие в процессах восстановления внеклеточного матрикса благодаря поступлению специализированных аминокислот, прежде всего глицина, пролина и гидроксипролина. 

Литература                                                                                                                                                                                       1. León-López A, Morales-Peñaloza A, Martínez-Juárez VM, Vargas-Torres A, Zeugolis DI, Aguirre-Álvarez G. Hydrolyzed collagen—sources and applications. Molecules. 2019;24(22):4031. doi:10.3390/molecules24224031.                                            2. Iwai K, Hasegawa T, Taguchi Y, Morimatsu F, Sato K, Nakamura Y, Higashi A, Kido Y, Nakabo Y, Ohtsuki K. Identification of food-derived collagen peptides in human blood after oral ingestion of gelatin hydrolysates. J Agric Food Chem. 2005;53(16):6531–6536. doi:10.1021/jf050206p.                                                                                                                                                3. Chen Q, Chen O, Martins IM, Hou H, Zhao X, Blumberg JB, Li B. Collagen peptides ameliorate intestinal epithelial barrier dysfunction in immunostimulatory Caco-2 cell monolayers via enhancing tight junctions. Food Funct. 2017;8(3):1144–1151. doi:10.1039/C6FO01347C.                                                                                                                                                                                              4. Song W, Chen Q, Wang Y, Han Y, Zhang H, Li B. Identification and structure–activity relationship of intestinal epithelial barrier function protective collagen peptides from Alaska pollock skin. Mar Drugs. 2019;17(8):450. doi:10.3390/md17080450.                                                                                                                                                                                                 5. Suzuki T. Regulation of the intestinal barrier by nutrients: The role of tight junctions. Anim Sci J. 2020;91(1):e13357. doi:10.1111/asj.13357.                                                                                                                                                                                                              6. Wirtz S, Popp V, Kindermann M, Gerlach K, Weigmann B, Fichtner-Feigl S, Neurath MF. Chemically induced mouse models of acute and chronic intestinal inflammation. Nat Protoc. 2017;12(7):1295–1309. doi:10.1038/nprot.2017.044.